Вирусные гепатиты

Остановимся на гепатотропных вирусах, основным местом размножения которых является печень. В большинстве случаев они вызывают воспаление гепатоцитов (соответственно: Острый вирусный гепатит либо Хронический вирусный гепатит). Известно 9 вирусов, которые относятся к гепатотропным вирусам. Они представлены ДНК- и РНК-содержащими вирусами, которые отличаются по биологическим свойствам, входящими в состав различных семейств. В основу их классификации положены различные пути передачи вируса:

1. Фекально-оральный (энтеральный) механизм передачи характерен для вирусов гепатита А и Е (сокращенно ВГА и ВГЕ – в нашем регионе практически не встречается).
2. Парентеральный либо половой (здесь же и вертикальный механизм передачи от матери к ребенку) — вирусы гепатита В и D , C и G (сокращенно: ВГВ, ВГС, ВГD, ВГG), вирус с красивым названием Torque teno virusis – «вирус тонкого ожерелья» (сокращенно TTV – посттрансфузионный вирус transfusion transmitted virus) , вирус SENV (назван по инициалам больного, от которого впервые был выделен) и вирус гепатита F (NFV).

Исходом острого гепатита, вызванного этими вирусами, помимо выздоровления или длительного (иногда пожизненного) бессимптомного носительства вируса может быть хронический гепатит. При гепатитах А и Е хроническая инфекция не развивается. Источником инфекции является больной человек, который выделяет вирус в окружающую среду (при фекально-оральном механизме через грязные руки, продукты питания, посуду и воду), при парентеральном либо половом механизме – через кровь (гемоконтактно, так же не редко стоматологические манипуляции) либо половом контакте. В настоящее время актуальность вирусных гепатитов среди инфекционных заболеваний по-прежнему остается высокой.

В 2015 году количество больных вирусным гепатитом А среди взрослого населения уменьшилось с 5,2 до 1,25 на 100000 населения. Количество больных острым вирусным гепатитом В снизилось с 1,61 до 0,6 на 100000 населения. Регистрации случаев заболевания острым вирусным гепатитом С сократилась с 1,37 до 0,7 на 100000 населения. Общая заболеваемость острыми вирусными гепатитами среди взрослого населения Санкт-Петербурга так же уменьшилась почти в 2 раза с 8,6 до 4,2 на 100000 населения. Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами в целом уменьшилась по сравнению с прошлым годом с 161,94 до 120,1 на 100000 населения.

Большую роль в снижении передачи вирусов играет вакцинация, достаточно успешно применяемая в Санкт-Петербурге. Впервые качественную вакцину разработал Морис Хиннельман в 1996 г., сначала к гепатиту А, затем к гепатиту В. В настоящее время применяется комбинированная двухвалентная прививка от гепатитов А и В (по схеме 0-6 мес). Детям вакцинация от гепатита А проводится в 3 и 6 месяца (по схеме 0-3-6 мес либо 0-6 мес); от гепатита В – по схеме 1 день – 6 мес, взрослым от 18 – 35 лет, либо по эпидпоказаниям – экстренно. Эффективность вакцинации от гепатита В достигает до 22 лет, но рекомендуется каждые 5 лет проверять титр антител (анти-HBs) с целью ревакцинации.

Вирус гепатита А (ВГА-инфекция / HАV)

Первые упоминания о ВГА в работах Ф. Мак-Коллум и Дж.Финдель (США) относятся к 1937 году. Но наиболее подробно изучил заболевание Стефан Фейнстоун с гр. соавторов (S. Feinston, A. Kaipican и R. Pursell) в 1973 году. Имеет 6 генотипов (разновидностей) вируса. Вирус гепатита А может сохраняться на руках человека несколько часов, почему так важно часто мыть руки; а на пище до суток. При термической обработке вирус полностью погибает. Широкое распространение заболевание получает среди людей с недостаточными навыками гигиены и тесного контакта в районах с плохими санитарными условиями и перенаселенностью, и низкой грамотностью.

Гепатит А (клиническая картина характерна для всех острых вирусных гепатитов) начинается с гриппоподобного синдрома длительностью 4–10 дней, сочетается с потерей аппетита, тошнотой и рвотой, болями в мышцах и суставах. Затем в процесс вовлекается печень: темнеет моча, через 1-2 дня появляется желтушность склер и кожи, стул обесцвечивается. При появлении желтухи лихорадка и тошнота исчезают. Может появиться кожный зуд и боль в животе либо дискомфорт в правом подреберье. Редко заболевание может протекать бессимптомно, т.е. безжелтушно, и поэтому заболевание может быть неправильно диагносцировано или вообще не замечено. Вирус гепатита А не оказывает длительного повреждающего воздействия на печень, но в крайне редких запущенных случаях может привести к тяжелой печеночной недостаточности с печеночной энцефалопатией II – IV степени, к коме и смерти больного. В биохимическом анализе крови отмечается резкий скачок АЛТ и АСТ более чем в 10–100 раз, подъем общего билирубина за счет связанной фракции. В подавляющем большинстве случаев вирусный гепатит А заканчивается выздоровлением. При первых признаках заболевания нужно обратиться к врачу – инфекционисту.

Вирус гепатита Е (ВГЕ-инфекция / HEV) 

Во многом сходен с гепатитом А. Описана ВГЕ-инфекция М.Гуро и Р.Пурцелем в 1980 г., С. Балаяном в 1981 г., Г.Р.Рейесом в 1990 г. Встречается в Юго-Восточных (Азиатских) регионах, в РФ имеются единичные случаи инфекции. В подавляющем большинстве случаев заболевание заканчивается выздоровлением.

Вирус гепатита В (ВГВ-инфекция / HBV)

Самые ранние упоминания относятся к 1885 г. и сделаны немецким ученым Лурманом во время вспышки оспы в Бремене. Для предотвращения передачи оспы более 1000 рабочих были вакцинированы лимфой от переболевших людей, у которых отметено появления желтухи. И только в 1964 г. американский ученый Барух Блюмберг подробно описал заболевание на примере австралийских аборигенов и открыл поверхностный антиген HBsAg, маркер которого сейчас является специфичным для определения ВГВ. В 1970 г. Д.С.Дейн и Дж.Камерон произвели электронную микроскопия вируса с описанием частиц Дейна – HBsAg, HBcorAg, HBeAg, HBxAg.

Вирус гепатита В является одним из самых стойких вирусов на нашей планете. В сухом состоянии инфицирующая способность (способность к заражению) вируса сохраняется до 21 дня. Одним из основных свойств вируса, обеспечивающего широкое распространение ВГВ, является его высокая инфекционность. Инфицирующая доза крайне низкая до 10 копий. Вирус гепатита В в 100 раз более инфекционен, чем вирус ВИЧ. Высокая устойчивость гепатита В к различным воздействиям внешней среды также обеспечивает его широкое распространение. Имеет 10 генотипов (разновидностей), названы буквами латинского алфавита - A,B,C,D,E,F,G,H, I, J и большое количество субгенотипов. В РФ преобладает генотип D (до 90% случаев) и А (10%).

Около у 1/3 населения планеты выявляются маркеры перенесенной вирусной инфекции ВГВ и у 350 млн. человек – имеются маркеры Хронического ВГВ. От цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы ежегодно в мире умирает около 1 млн человек. Эти две конечные стадии Хронического ВГВ являются причиной 5-10% трансплантаций печени.

Острый ВГВ заканчивается в большинстве случаев до 90% выздоровлением. Около 10% инфекции переходит в хроническое течение (это, как правило, безжелтушные формы).

Основная цель лечения ВГВ – профилактика прогрессирования фиброза до 4 стадии (цирроза) и гепатоцеллюлярной карциномы, что возможно при стойком подавлении репликации (размножения) вируса в течение нескольких лет (не менее 5 лет). Перед лечением обязательно произвести морфологическую оценку поражения печени – оценка стадии фиброза. До последнего времени использовался инвазивный метод оценки фиброза – пункционная биопсия печени. Но в связи с развитием новых технологий на смену биопсии пришли неинвазивные методы оценки фиброза – это эластография печени (Фиброскан) и Фибромакс. В настоящее время в противовирусной терапии (ПВТ) применяются аналоги нуклеозидов/нуклеотидов: Ламивудин, Телбивудин, Энтекавир, Адефовир, Тенофовир.

Вирус гепатита D (ВГD-инфекция / HDV)

Дельта-гепатит – инфекция, вызываемая вирусом гепатита D (ВГD-инфекция / HDV), характеризуется симптомами острого поражения печени и интоксикации, протекающая тяжелей, чем другие вирусные гепатиты. В мире инфицировано 15 – 17 млн человек. Он распространен большей частью среди инъекционных наркоманов. Единственным условием проявления патологического действия BГD является наличие реплицирующегося вируса гепатита В.

Дельта-инфекция существует в двух формах:

1. Острая инфекция с одновременным заражением вирусом гепатита В и дельта-вирусом (ОВГВ + ОВГD) – ко-инфекция.
2. Острая инфекция с заражением BГD носителей поверхностного антигена вируса гепатита В — суперинфекция (ХВГВ + ОВГD).

Был описан только в 1977 г. итальянским ученым Марио Риззетто во время небывалой вспышки гепатита В в Южной Европе. Поначалу его расценили как антиген HBV, названный дельта-антигена – HBdAg. Однако последующие исследования показали, что данный антиген является возбудителем ранее неизвестного гепатита, по предложению ВОЗ назван вирусным гепатитом D. Вирус D считают дефектным, так как для распространения ему нужно присутствие вируса гепатита В. У вируса HDV нет ни внутренней, ни внешней оболочки. Хронический гепатит чаще развивается при HDV/HBV-суперинфекции и регистрируется у 60—70% больных хронических носителей HBsAg. Особенностью хронического ГD является его преимущественная циррозогенность.

Вирусом гепатита D имеет три генотипа HDV-I, II, III. Наиболее широко и повсеместно распространен генотип 1, встречающийся в виде двух субтипов 1а и 1в (Smedile А. et а1., 1996). Причем ВГD, вызванный субтипом 1а, протекает легче, чем субтипом 1в, который преимущественно регистрируется у наркоманов, и протекает значительно тяжелее (Niro G,A. et а1., 1997). 1 генотип преобладает и в России (Рыжова Е. и др., 1996). 3 генотип преимущественно регистрируется в Южной Америке (Colichon А. et а1., 1996). Среди вирусов-патогенов человека, а равно и животных, HDV не имеет аналогов, его, соответственно, называют «вирусом-химерой» M.Rizzetto (1993), так же его называют "вироидоподобной сателлитной РНК", "субвирусным патогеном человека" (Cassey J.L., Gerin J.L., 1995; Rizzetto M., Ponzetto A., 1995).

Для противовирусной терапии гепатита D используются пегелированные интерфероны длительностью не менее 48 недель. В профилактических целях следует использовать вакцину против гепатита В, т.к. вирус гепатита D сцепленный с вирусом гепатита В (HBsAg). В разработке в настоящее время находятся следующие препараты – типифарниб, мирклудекс.

Вирус гепатита С (ВГС-инфекция / HCV) 

Харви Дж. Альтер в 1975 г. и 1988 г.; Майкл Хаугтон и Квай Лим Чу, а также Джорж Кио и Д.В.Бредли в 1987 г.; Даниэль Брэдли и Майкл Хотон в 1989 г. – первые ученые, которые внесли громадный вклад в открытие вируса гепатита С.

Вирус гепатита С по сравнению с вирусом гепатита В менее устойчив к физико-химическим воздействиям, и для заражения гепатитом С необходима большая инфицирующая доза. Кроме того, ВГС по сравнению с ВИЧ и ВГВ имеет более короткий период времени полужизни частицы вируса и более высокий уровень их продукции. При анализе РНК изолятов вируса гепатита С выделили шесть генотипов (разновидностей) обозначаемых арабскими цифрами от 1 до 6, более 100 субтипов, обозначаемых буквами. Имеются множественные варианты ВГС или квазивиды этого вируса. Их существование объясняет его “ускользание” из-под иммунного контроля организма, что определяет появление постоянно меняющихся антигенных структур вируса. Быстрое изменение ВГС лежит в основе длительного, пожизненного носительства вируса. Высокая изменчивость РНК ВГС определяется появлением точечных мутаций, вставок и делеций, возникающих при репликации вируса.

При обнаружение в крови антител HCV (+) следует выявить репликацию вируса качественным методом ПЦР, затем генотипирование. Непосредственно перед лечением вирусную нагрузку ВГС. Противовирусная терапия показана пациентам с фиброзом F2-4, рекомендуется при F0-1. Долгое время в терапии хронического гепатита С применялись пегелированные интерфероны вместе с Рибавирином с долей эффективности с 45 – 85% для всех генотипов. Но с регистрацией 21.04.2015 г. в РФ представителя комбинированных препаратов – 3 агентов прямого действия на вирус 3DAA – Викейра Пак (ингибитор протеаза – Паритапревир 150 мг / Ритонавир (бустер) 100 мг, ингибитор NS5A – Омбитасвир 25 мг, ингибитор полимеразы – Дасабувир 250 мг дважды/день) хронический вирусный гепатит С 1 генотип – стал практически полностью излечим (эффективность УВО 98,5 – 100 %). Для лечения 2 и 3 генотипа по-прежнему актуальна интерфероновая схема, но и ей в ближайшем будущем предстоит уступить свое место комбинированным таблетированным препаратам с коротким курсом терапии.

Вирус гепатита G (ВГG –инфекция / HGV) 

История открытия вируса связана с заражением обезьян сывороткой крови хиpуpга G. Barker, заболевшего гепатитом «ни А, ни В», проведенного Ф. Дейнхартом в 1967 г. Это позволило высказать предположение о наличии в использованном материале нового вируса, обозначенного как вирус, вызывающий гепатит G. В дальнейшем научная группа фирмы «Аbbоtt» обнаружила у больных гепатитом вирус, обозначенный ВГG. Интерес к этому вирусу связан с близостью свойств ВГG и ВГС. При исследовании крови для гемотрансфузии в разных странах ВГG был обнаружен в 5 – 45% случаях. До 25 – 35% инъекционных наркоманов инфицированы этим вирусом. На половой путь передачи приходится до 10% случаев. У пациентов, перенесших переливание крови и ее компонентов, находящихся на гемодиализе вирус выявлялся более чем в 50%. Вирус G распространен больше, чем ВГС. В РФ выявляемость ВГG: в Москве и области – около 2%, в Якутии – до 8%.
Установлено, что ко-инфекция ВГG у ВИЧ-инфицированных людей приводит к снижению смертности и улучшению клинических показателей инфекции. Также достоверно повышалась эффективность высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.

Клинически острый гепатит G протекает малосимптомно. Повышение печеночных ферментов (АЛТ и АСТ) – незначительное, может даже отсутствовать. Фульминантный гепатит G протекает с медленным развитием острой печеночной недостаточности от 15 до 50 дней. Летальность высокая. Для определения ВГG следует сдать кровь на антитела – анти-Е2 HGV, а также ПЦР – РНК HGV, но вирус может переодически исчезать по непонятным причинам. Для специфической терапии применяются альфа-интерфероны, почти у половины больных наступает элиминация вируса, однако, полный эффект от ПВТ наблюдается всего у 18 – 20% больных.

ТТ вирусы, «Torque teno virusis», или вирусы «тонкого ожерелья», (ТТV)

Сравнение штаммов ТТ вируса позволило выявить более 20 генотипов (разновидностей) вируса. Сегодня не совсем понятен биологический смысл столь широкого разнообразия вирусов ТТ. Определение частоты выявления ДНК ТТV показало повсеместное распространение этого вируса, причем уровень его обнаружения среди населения может превышать 90%. Окончательно не установлена его роль в развитии патологического процесса.

Вирус гепатита SEN (ВГSEN / SENV) 

Первая информация о вирусе неожиданно появилась в газете «Нью-Йорк Таймс» (20 июля 1999 г.), где Даниил Пери, сотрудник итальянской фирмы «DiaSorin» сообщил о ранее неизвестном вирусе. В сыворотке крови ВИЧ-пациента во время подъема трансаминаз при помощи ПЦР обнаружены последовательности ДНК, которых ранее не было. Отсутствие в крови маркеров известных вирусов, вызывающих гепатит, позволило расценить подъем активности ферментов как гепатит «ни А, ни G» и предположить, что новый агент представляет неизвестный вирус, ответственный за развитие гепатита «ни А, ни G». По по инициалам первого больного, у которого был выявлен агент, вирусу присвоено обозначение SEN. По физико-химическим и структурным характеристикам этот вирус близок к ТТV. Исследования ДНК вируса показали существование как минимум восьми генотипов (разновидностей): A, B, C, D, E, F, G и Н.

Вирус гепатита NF 

Сообщение об обнаружении нового 9 вируса, вызывающего гепатит, обозначенного «NF вирус», появилось в апреле 2006 года после обнаружения ДНК -фрагментов ранее неизвестного вирусного агента у больных гепатитом «ни А, ни Е». Частота выявления у этих пациентов ДНК NF вируса составила 24,6%, в то время как у здоровых – всего 2,8%. Исследование сывороток крови больных гепатитами С и В на наличие этого маркера вируса установило более частую регистрацию ДНК NF вируса у больных гепатитом С (24,0% и 13,6% соответственно).

Несмотря на накопление информации о вирусах гепатитов G, TTV, SEN и их широт распространения, главный вопрос об этиологической роли в возникновении гепатита остается открытым.

Сегодня продолжается научный поиск новых гепатотропных вирусов, расшифровка которых возможно позволит определить их патологическое влияние.